Після подій Dead Space, в яких технік Айзек Кларк благополучно знищив всіх космічних паразитів, які вселялися в тіло людини, пройшло довгих три роки, протягом усього цього часу герой перебував в лікарні для душевнохворих - рушив від нескінченної боротьби з тваринами і від загибелі подруги Ніколь. Але, як виявилося не всі космічні чудовиська були знищені і вони знову активувалися, поїдаючи всіх хто трапляється на шляху. Айзеку знову потрібно зануритися в цей кошмар, щоб вижити. У новій частині гри доопрацьована графічна складова і фізична модель, перероблені звуки - тепер жах твориться на екрані ще більше змушує волосся ставати дибки.